遺傳突變與人患帕金森氏病的風險有關(guān)

連同人類的發(fā)現(xiàn)，研究人員認為他們的工作為帕金森氏病的病理學(xué)做出了重要貢獻。Ren的研究小組希望繼續(xù)前進，以更深入地研究調(diào)節(jié)該離子通道的機制。他們的研究不僅可以揭示帕金森氏癥所涉及的分子損傷，還可以揭示其他神經(jīng)退行性疾病，特別是與溶酶體有關(guān)的疾病，其中包括許多罕見但非常嚴重的疾病。

他們還想知道，因為這種易感的變異是由許多人攜帶的，所以它是否還會影響其他基因突變?nèi)绾螌?dǎo)致某人患上帕金森氏癥的可能性。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多遺傳突變與人患帕金森氏病的風險有關(guān)。但是對于大多數(shù)這些變體，它們起作用的機制仍不清楚。

現(xiàn)在，由賓夕法尼亞大學(xué)(University of Pennsylvania)的一個團隊領(lǐng)導(dǎo)的一項在Nature上 的新研究 揭示了兩種不同的變體如何在人體內(nèi)表現(xiàn)出來，這兩種變體在罹患帕金森氏癥的人中增加疾病風險并導(dǎo)致更嚴重的疾病，而另一種減少風險。

由藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院 生物學(xué)系教授 戴德健領(lǐng)導(dǎo)的這項研究 表明，這種變異增加了疾病風險，大約17%的人擁有這種變異，導(dǎo)致體內(nèi)離子通道功能的降低。細胞細胞器稱為溶酶體，也稱為細胞廢物清除和回收中心。同時，將帕金森氏癥的疾病風險降低約20%，并在7%的總?cè)丝谥写嬖诘牧硪环N變異，可以增強同一離子通道的活性。

Ren說：“我們從基礎(chǔ)生物學(xué)開始，希望了解如何控制這些溶酶體通道。” “但是在這里，我們發(fā)現(xiàn)與帕金森氏病有著明顯的聯(lián)系。看到您可以在離子通道基因中產(chǎn)生一個變異，這種變異可以改變帕金森氏癥增加和減少這兩種方式的可能性，這是非常新穎的。”

研究人員指出，該通道似乎在帕金森氏癥中起著至關(guān)重要的作用，這也使其成為可能減緩疾病進展的藥物的誘人潛在靶標。

自1930年代以來，科學(xué)家已經(jīng)了解到，細胞使用嵌入細胞膜中的精心調(diào)節(jié)的離子通道來控制其生理學(xué)的關(guān)鍵方面，例如穿梭神經(jīng)元之間以及從神經(jīng)元到肌肉的電脈沖。

但是直到近十年，研究人員才開始意識到具有內(nèi)膜和溶酶體等膜的細胞內(nèi)的 細胞器 也依靠離子通道進行通訊。

任說：“原因之一是很難看它們，因為細胞器很小。” 在過去的幾年中，他的實驗室克服了這一技術(shù)難題，開始研究這些膜通道并測量穿過它們的離子流。

這些離子穿過通道蛋白，這些通道蛋白會響應(yīng)特定因素而打開和關(guān)閉。大約五年前，Ren的研究小組鑒定出一種膜蛋白TMEM175，該蛋白形成通道，允許鉀離子進出。

大約在同一時間，其他進行全基因組關(guān)聯(lián)研究的團隊發(fā)現(xiàn)TMEM175的兩個變異影響了帕金森氏癥的疾病風險，將其升高或降低。

任說：“一種變化與將帕金森氏病普及到普通人群中的可能性增加了20-25%有關(guān)。” “而且，如果僅看那些被診斷出患有帕金森氏癥的人，這種變異的頻率就會更高。”

由于這種聯(lián)系，Ren感到好奇，并與賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)師科學(xué)家 Alice Chen-Plotkin進行了合作，后者與患有帕金森氏癥的患者一起工作。在來自帕金森氏病患者的數(shù)據(jù)中，她和同事發(fā)現(xiàn)，在攜帶任正研究的TMEM175基因變異之一的那些患者中，運動和認知障礙的進展更快。

為了弄清楚這種變異在細胞中的實際作用，Ren的實驗室對溶酶體視而不見。孤立地，他們發(fā)現(xiàn)流過TMEM175的鉀電流被生長因子激活，這些因子對人體中營養(yǎng)物質(zhì)的存在產(chǎn)生響應(yīng)，例如胰島素。他們證實，TMEM175似乎是小鼠溶酶體中唯-一的活性鉀通道。

“當您餓死一個細胞時，這種蛋白質(zhì)就不再起作用了，” Ren說。“這令我們激動，因為這告訴我們這是一種主要的機制，細胞器可以使用該機制來接收來自細胞外部的通訊，甚至可以將通訊發(fā)回去。”

他們發(fā)現(xiàn)一種叫做AKT的激酶(通常被認為可以通過在其作用的任何蛋白質(zhì)上添加一個稱為磷酸基團的小分子來實現(xiàn)其末端)與TMEM175結(jié)合以打開蛋白質(zhì)通道。但是AKT在不引入磷酸基的情況下將其打開。任說：“教科書對激酶的定義是它使蛋白質(zhì)磷酸化。” “發(fā)現(xiàn)這種激酶不這樣做就非常令人驚訝。”

接下來，他們轉(zhuǎn)向經(jīng)過基因工程改造的小鼠，以攜帶與人類相同的變異，以觀察遺傳變化如何影響動物的離子通道活性。具有增加疾病風險的突變的小鼠的鉀電流僅為正常小鼠的約50%，并且在沒有生長因子的情況下該鉀電流被熄滅。相比之下，具有降低疾病風險的突變的小鼠中的離子通道在沒有生長因子的情況下可以持續(xù)運行數(shù)小時，甚至比正常小鼠中的離子通道更長。

任說：“這告訴你這種突變在某種程度上幫助小鼠抵抗了營養(yǎng)耗竭的影響。”

為了測量對神經(jīng)元的作用，他們觀察到細胞培養(yǎng)中突變與更嚴重的帕金森氏癥相關(guān)的神經(jīng)元更容易受到毒素和營養(yǎng)物質(zhì)消耗的損害。Ren說：“如果在人類神經(jīng)元中也是如此，則意味著17%的人口攜帶一種變異，可能使它們的神經(jīng)元在受到壓力時更加受損。”

研究人員與賓夕法尼亞大學(xué)的研究員Kelvin Luk合作，研究 了細胞培養(yǎng)中神經(jīng)元中錯誤折疊的蛋白質(zhì)水平。任說，在人類中被稱為路易體，是帕金森氏癥的特征，當TMEM175功能下降時，這些包裹體在神經(jīng)元內(nèi)“顯著增加”。這可能是由于溶酶體功能受損，通常有助于消化和回收細胞產(chǎn)生的廢物。

而且，與人類帕金森氏癥相關(guān)的是，缺乏TMEM175的小鼠喪失了一部分產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的神經(jīng)元，并且在協(xié)調(diào)測試中的表現(xiàn)比正常小鼠差。